Zusammensetzung

Wirkstoffe

Paracetamol.

Hilfsstoffe

Ethylcellulose, Citronensä,ure wasserfrei, Natriumhydrogencarbonat, 30,5 mg Sorbitol (E 420), Natriumcarbonat wasserfrei, 105.8 - 109.2 mg Saccharose, Maltodextrin, 2.2 - 5.6 mg Glucose, Crospovidon, 25 mg Natriumbenzoat (E 211), 4,8 mg Aspartam (E 951), Acesulfam-Kalium, Orangenaroma, Hilfsstoffe pro Schmelztablette.

Eine Schmelztablette zu 500 ,mg enthä,lt 39 ,mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Schmelztabletten zu 500 ,mg Paracetamolum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von leichten bis mä,ssig starken Schmerzen (Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Schmerzen im Bereich von Gelenken und Bä,ndern, Rü,ckenschmerzen, Schmerzen wä,hrend der Menstruation, Schmerzen nach Verletzungen, Schmerzen bei Erkä,ltungskrankheiten).

Symptomatische Behandlung von Fieber.

Dosierung/Anwendung

Die maximale Tagesdosis von 4000 mg Paracetamol darf nicht ü,berschritten werden. Die maximale Tagesdosis fü,r Kinder von 9 bis 12 Jahren beträ,gt 2000 mg. Kinder unter 9 Jahren erhalten niedrigere Dosierungen (siehe Tabelle), die streng beachtet werden mü,ssen.

Um das Risiko einer Ü,berdosierung zu verhindern, sollte sichergestellt werden, dass andere Arzneimittel, die gleichzeitig genommen werden, kein Paracetamol enthalten.

Die maximale kontinuierliche Anwendungsdauer fü,r Kinder bis 12 Jahren beträ,gt ohne ä,rztliche Konsultation 3 Tage.

Schmelztabletten zu 500 mg

Bei Kindern (<,12 Jahre) muss die Dosis entsprechend dem Kö,rpergewicht bestimmt werden. Das minimale Gewicht von Patienten >,12 Jahren muss beachtet werden.

Zwischen den Einzeldosen ist ein Zeitabstand von 4-8 Std. (Erwachsene) oder 6-8 Std. (Kinder) einzuhalten.

Die Schmelztablette ist eine Darreichungsform, die sich beim Kontakt mit Speichel schnell auflö,st. Die Schmelztablette wird auf die Zunge gegeben, wo sie zerfä,llt, um dann mit dem Speichel geschluckt zu werden.

Spezielle Patientengruppen

Pä,diatrische Patienten

Die maximale Tagesdosis darf 75 mg/kg Kö,rpergewicht nicht ü,berschreiten. Der minimale Zeitabstand zwischen den Einzeldosen ist 6-8 Stunden.

Ä,ltere Patienten

Es ist normalerweise keine Dosisanpassung bei ä,lteren Patienten erforderlich (siehe «,Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»,). Allerdings sollten gleichzeitig bestehende Risikofaktoren berü,cksichtigt werden, die teilweise bei ä,lteren Menschen auftreten und eine Dosisanpassung erfordern.

Leberfunktionsstö,rungen

Bei Patienten mit einer chronischen oder kompensierten aktiven Lebererkrankung, insbesondere bei einer milden bis moderaten hepatozellulä,ren Insuffizienz, chronischem Alkoholismus, chronischer Mangelernä,hrung (niedrige Reserven an hepatischem Glutathion) oder Dehydration, sowie bei erwachsenen kachektischen Patienten muss die Einzeldosis reduziert oder das Dosisintervall verlä,ngert werden. Die tä,gliche Dosis darf 2 g nicht ü,bersteigen (siehe auch «,Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»,).

Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstö,rung ist Dafalgan Direct kontraindiziert (siehe «,Kontraindikationen»,).

Nierenfunktionsstö,rungen

Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstö,rung sollte das minimale Einnahmeintervall angepasst werden und die maximale tä,gliche Dosierung reduziert werden, gemä,ss der folgenden Tabelle.

Kontraindikationen

• Ü,berempfindlichkeit gegenü,ber Paracetamol und verwandten Substanzen (z.B. Propacetamol) oder einem der Hilfsstoffe gemä,ss Zusammensetzung (siehe «,Zusammensetzung»,).
• Schwere Leberfunktionsstö,rungen (Leberzirrhose und Aszites)/akute Hepatitis oder dekompensierte, aktive Lebererkrankung.
• Hereditä,re konstitutionelle Hyperbilirubinä,mie (Morbus Meulengracht).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

In folgenden Fä,llen ist vor dem Behandlungsbeginn eine ä,rztliche Konsultation erforderlich:

• Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <,50 ml/min, siehe «,Dosierung/Anwendung»,),
• Leichte bis mä,ssiggradige Leberinsuffizienz (siehe «,Dosierung/Anwendung»,),
• Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (kann zu hä,molytischer Anä,mie fü,hren),
• gleichzeitiger Gebrauch von potentiell lebertoxischen oder leberenzyminduzierenden Medikamenten,
• Anorexie, Bulimie, oder Kachexie, chronische Mangelernä,hrung, Nahrungskarenz, Sepsis (niedrige Reserven an hepatischem Glutathion) (siehe «,Dosierung/Anwendung»,),
• Dehydration, Hypovolä,mie.

Hö,here Dosierungen als empfohlen bergen das Risiko einer sehr schweren Leberschä,digung. Klinische Symptome einer Leberschä,digung kö,nnen normalerweise nach 1 bis 2 Tagen nach einer Paracetamol-Ü,berdosierung gesehen werden. Eine maximale Leberschä,digung kann gewö,hnlich nach 3 bis 4 Tagen beobachtet werden. Die Behandlung mit einem Antidot soll so schnell wie mö,glich begonnen werden (siehe «,Ü,berdosierung»,).

Es ist Vorsicht geboten, wenn Paracetamol gleichzeitig mit Flucloxacillin verabreicht wird, da ein erhö,htes Risiko fü,r eine metabolische Azidose mit vergrö,sserter Anionenlü,cke (HAGMA) besteht.

Patienten mit erhö,htem Risiko fü,r eine metabolische Azidose mit vergrö,sserter Anionenlü,cke sind insbesondere jene mit schwerer Nierenfunktionsstö,rung, Sepsis oder Mangelernä,hrung, vor allem, wenn Tageshö,chstdosen von Paracetamol angewendet werden.

Nach gleichzeitiger Verabreichung von Paracetamol und Flucloxacillin wird eine engmaschige Ü,berwachung empfohlen, um das Auftreten von Ungleichgewichten des Sä,ure-Basen-Haushaltes, insbesondere einer metabolischen Azidose mit vergrö,sserter Anionenlü,cke, festzustellen. Es sollte auch ein Urintest im Hinblick auf 5-Oxoprolin erfolgen.

Wenn Flucloxacillin nach Absetzen von Paracetamol weiter angewendet wird, ist es ratsam sicherzustellen, dass keine Zeichen einer metabolischen Azidose mit vergrö,sserter Anionenlü,cke vorliegen, da die Mö,glichkeit besteht, dass Flucloxacillin das Krankheitsbild der metabolischen Azidose mit vergrö,sserter Anionenlü,cke aufrechterhä,lt (siehe Kapitel «,Interaktionen»,).

Paracetamol kann schwere Hautreaktionen wie akutes generalisiertes pustulö,ses Exanthem (AGEP), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN) auslö,sen, welche tö,dlich sein kö,nnen. Patienten sollten ü,ber die Symptome schwerer Hautreaktionen informiert werden und die Anwendung des Arzneimittels sollte beim ersten Auftreten von Hautreaktionen oder anderer Anzeichen einer Ü,berempfindlichkeit abgebrochen werden.

Alkoholkonsum wä,hrend der Behandlung wird nicht empfohlen. Alkohol kann die Hepatotoxizitä,t von Paracetamol steigern, dies insbesondere bei gleichzeitiger Nahrungskarenz oder Mangelernä,hrung. In solchen Fä,llen kann bereits eine therapeutische Paracetamoldosis zu Leberschä,digung fü,hren.

Der Patient muss darauf aufmerksam gemacht werden, dass Schmerzmittel nicht ohne ä,rztliche Verordnung ü,ber lä,ngere Zeit regelmä,ssig eingenommen werden dü,rfen. Lä,ngerdauernde Schmerzen bedü,rfen einer ä,rztlichen Abklä,rung.

Die Eltern von Kindern sind darauf aufmerksam zu machen, dass Schmerzmittel nicht ohne ä,rztliche Verordnung ü,ber lä,ngere Zeit regelmä,ssig eingenommen werden dü,rfen und dass bei Kindern hohes Fieber oder eine Verschlechterung des Zustandes eine frü,hzeitige ä,rztliche Konsultation erfordert.

Wenn Analgetika ü,ber einen lä,ngeren Zeitraum (>,3 ,Monate) bei Patienten mit chronischen Kopfschmerzen angewendet werden und die Anwendung alle zwei Tage oder hä,ufiger erfolgt, kö,nnen Kopfschmerzen auftreten oder bereits bestehende Kopfschmerzen sich verschlimmern. Kopfschmerzen, die durch ü,bermä,ssigen Gebrauch von Analgetika hervorgerufen werden, sollten nicht durch eine Dosiserhö,hung behandelt werden. In solchen Fä,llen sollte die Einnahme von Analgetika in Absprache mit dem Arzt abgebrochen werden.

Die langfristige Einnahme von Schmerzmitteln, insbesondere bei Kombination mehrerer schmerzstillender Wirkstoffe, kann zur dauerhaften Nierenschä,digung mit dem Risiko eines Nierenversagens (Analgetika-Nephropathie) fü,hren.

Bei Patienten mit erschö,pftem Glutathionstatus wie z.B. bei einer Sepsis, kann die Anwendung von Paracetamol das Risiko einer metabolischen Azidose erhö,hen.

Sü,ssstoffe (Aspartam, Sorbitol, Sucrose, Glucose)

Dafalgan Direct Schmelztabletten

Dafalgan Direct Schmelztabletten enthalten Aspartam und sollten daher bei Personen mit Phenylketonurie mit Vorsicht angewendet werden. Zur Beurteilung der Anwendung bei Sä,uglingen unter 12 Wochen, liegen weder prä,klinische noch klinische Daten vor.

Dafalgan Direct Schmelztabletten enthalten Sorbitol. Patienten mit hereditä,rer Fructoseintoleranz (HFI) dü,rfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen / erhalten.

Dafalgan Direct Schmelztabletten enthalten Sucrose (= Saccharose) und Glucose. Patienten mit der seltenen hereditä,ren Fructose-/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Die enthaltene Glucose kann schä,dlich fü,r die Zä,hne sein.

Natrium

Eine Dafalgan Direct Schmelztablette enthä,lt 39 mg Natrium, entsprechend 2% der von der WHO fü,r einen Erwachsenen empfohlenen maximalen tä,glichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Natriumbenzoat

Dafalgan Direct Schmelztabletten enthalten 21,0 mg Benzoat. Benzoat kann Gelbsucht (Gelbfä,rbung von Haut und Augen) bei Neugeborenen (im Alter bis zu 4 Wochen) verstä,rken. Eine Zunahme des Bilirubingehalts im Blut nach Verdrä,ngung von Albumin kann einen Neugeborenenikterus verstä,rken und zu einem Kernikterus (nicht-konjugierte Bilirubinablagerungen im Hirngewebe) fü,hren.

Interaktionen

Enzyminduktoren wie Phenobarbital, Carbamazepin, Isonicotinsä,urehydrazid (Isoniazid, INH) und Rifampicin steigern die Hepatotoxizitä,t von Paracetamol. Bei gleichzeitiger Gabe von Paracetamol ist Vorsicht geboten.

Phenytoin: Bei gleichzeitiger Einnahme kann es zu verminderter Wirksamkeit von Paracetamol und durch den Anstieg toxischer Paracetamol-Metaboliten zu einem gesteigerten Risiko einer Hepatotoxizitä,t fü,hren. Patienten, die eine Phenytoin-Therapie erhalten, sollten eine ü,bermä,ssige und/oder chronische Einnahme von Paracetamol vermeiden. Patienten sollten auf Hinweise einer Hepatotoxizitä,t ü,berwacht werden.

Alkohol: siehe unter «,Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»,.

Mittel, welche die Magenentleerung verlangsamen (z.B. Propanthelin) senken die Resorptionsgeschwindigkeit.

Mittel, welche die Magenentleerung beschleunigen (z.B. Metoclopramid) steigern die Resorptionsgeschwindigkeit.

Chloramphenicol: Die Eliminationshalbwertszeit von Chloramphenicol wird durch Paracetamol um das 5-fache verlä,ngert.

Salicylamid: Salicylamid verlä,ngert die Eliminationshalbwertszeit von Paracetamol und vermehrt den Anfall lebertoxischer Metabolite.

Chlorzoxazon: Bei gleichzeitiger Gabe von Paracetamol und Chlorzoxazon steigt die Hepatotoxizitä,t beider Substanzen.

Zidovudin: Durch die gleichzeitige Anwendung von Zidovudin und Paracetamol wird die Neigung zu einer Neutropenie verstä,rkt.

Probenecid hemmt die Konjugation von Paracetamol mit Glucuronsä,ure und fü,hrt dadurch zu einer etwa um die Hä,lfte reduzierten Paracetamol-Clearance. Bei gleichzeitiger Einnahme sollte die Paracetamoldosis verringert werden.

Cholestyramin verringert die Aufnahme von Paracetamol.

Antikoagulantien: Der antikoagulierende Effekt von Warfarin und anderen Kumarinen kann bei langfristiger, tä,glicher Einnahme von Paracetamol verstä,rkt auftreten und damit das Risiko von Blutungen erhö,hen. Der INR-Wert sollte wä,hrend der gleichzeitigen Einnahme, wie auch 1 Woche nach Beendigung der Paracetamol Therapie, vermehrt ü,berwacht werden. Gelegentliche Einnahmen haben keinen signifikanten Effekt. Daten zur Interaktion von Paracetamol mit den neueren oralen Antikoagulantien (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban) liegen nicht vor.

Flucloxacillin: Vorsicht wird empfohlen, wenn Paracetamol (hauptsä,chlich in hohen Dosen und/oder ü,ber einen lä,ngeren Zeitraum) gleichzeitig mit Flucloxacillin eingenommen wird, da die gleichzeitige Einnahme dieser Arzneimittel mit einer metabolischen Azidose mit hoher Anionenlü,cke verbunden wurde, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Wechselwirkungen mit paramedizinischen Tests

Paracetamol kann die Bestimmung der Harnsä,ure im Blut mit der Phosphowolframsä,ure-Methode beeinträ,chtigen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Epidemiologische Studien zur Neuroentwicklung von Kindern, die im Uterus Paracetamol ausgesetzt waren, weisen keine eindeutigen Ergebnisse auf. Das Risiko von Funktions- und Organschä,den, Missbildungen und Adaptionsstö,rungen bei einer Paracetamol-Einnahme wä,hrend der Schwangerschaft in korrekter Dosierung gilt z.Zt. als gering. Man verfü,gt ü,ber keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Studien zeigten keine Reproduktionstoxizitä,t (siehe «,Prä,klinische Daten»,).

Falls es klinisch erforderlich ist, kann Paracetamol wä,hrend der Schwangerschaft eingenommen werden. Es sollte jedoch in der niedrigsten wirksamen Dosis fü,r die kü,rzest mö,gliche Zeit und mit der niedrigstmö,glichen Hä,ufigkeit eingenommen werden.

Stillzeit

Paracetamol tritt in die Muttermilch ü,ber. Die Konzentration in der Muttermilch ist ä,hnlich wie die momentane Konzentration im Plasma der Mutter. Es wurde ü,ber Hautausschlag bei den gestillten Sä,uglingen berichtet. Es sind jedoch keine bleibenden, nachteiligen Folgen fü,r den Sä,ugling bekannt. Obwohl die Anwendung von Paracetamol als vereinbar mit Stillen betrachtet wird, ist bei der Anwendung von Dafalgan Direct wä,hrend der Stillzeit Vorsicht geboten.

Fertilitä,t

Klinische Daten zur Fertilitä,t sind nicht verfü,gbar. In tierexperimentellen Studien mit Paracetamol wurde eine Auswirkung auf die Fertilitä,t festgestellt (siehe «,Prä,klinische Daten»,).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Langjä,hrige Erfahrungen mit dem Wirkstoff zeigen in der empfohlenen Dosierung keine negativen Einflü,sse auf die Reaktionsfä,higkeit.

Unerwünschte Wirkungen

Die nachfolgenden unerwü,nschten Wirkungen wurden nach der Anwendung von Paracetamol berichtet.

Sehr hä,ufig (&ge,1/10), hä,ufig (&ge,1/100, <,1/10), gelegentlich (&ge,1/1000, <,1/100), selten (&ge,1/10'000, <,1/1000), sehr selten (<,1/10'000).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Agranulozytose, Panzytopenie, hä,molytische Anä,mie (speziell bei Patienten mit G-6-PD-Mangel).

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: anaphylaktische Reaktion (einschliesslich Hypotonie), anaphylaktischer Schock, Ü,berempfindlichkeitsreaktion, Angioö,dem.

Ein kleiner Teil (5-10%) der Patienten mit Acetylsalicylsä,ure-induziertem Asthma oder anderen Manifestationen einer sogenannten Acetylsalicylsä,ure-Intoleranz kann in ä,hnlicher Weise auch auf Paracetamol reagieren (Analgetika-Asthma).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustkorbs und des Mediastinums

Bronchospasmus.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Hä,ufig: Erbrechen.

Hä,ufigkeit nicht bekannt: Diarrhoe, Bauchschmerzen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Siehe unter «,Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», und «,Ü,berdosierung»,.

Hä,ufigkeit nicht bekannt: Anstieg der Leberenzyme, Cholestase, Gelbsucht.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Urtikaria, Erythem, Ausschlag.

Sehr selten: Exanthem (AGEP), toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN, Lyell Syndrom), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS).

Hä,ufigkeit nicht bekannt: Purpura, Flushing, fixes Arzneimittelexanthem.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermö,glicht eine kontinuierliche Ü,berwachung des Nutzen-Risiko-Verhä,ltnisses des Arzneimittels. Angehö,rige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung ü,ber das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Eine unverzü,gliche medizinische Betreuung ist im Falle einer Ü,berdosierung notwendig, auch wenn die Symptome nicht prä,sent sind.

Nach oraler Einnahme von 7,5-10 g Paracetamol bei Erwachsenen und von 140-200 mg/kg Kö,rpergewicht beim Kind (besonders bei prä,disponierten Patienten wie z.B. solchen mit erhö,htem Alkoholkonsum oder verminderter Glutathionreserve bei Nahrungskarenz schon in geringeren Dosen) kommt es zu akuten Vergiftungserscheinungen an Zellen der Leber und des Nierentubulus in Form von lebensgefä,hrlichen Zellnekrosen. Diese Nekrosen kö,nnen hepatozellulä,re Insuffizienz, metabolische Azidose (die in bestimmten Fä,llen aus Milchsä,ure oder Pyroglutaminsä,ure stammen kann) und Enzephalopathie hervorrufen, welche zu Koma und Tod fü,hren kö,nnen.

Plasmakonzentrationen von >,200 µ,g/ml nach 4 h, von >,100 µ,g/ml nach 8 h, von >,50 µ,g/ml nach 12 h und von >,30 µ,g/ml nach 15 h fü,hren zu Leberschä,den mit tö,dlichem Verlauf im Coma hepaticum. Die Hepatotoxizitä,t steht in direkter Abhä,ngigkeit zur Plasmakonzentration.

Erste Anzeichen klinischer Symptome einer Leberschä,digung sind gewö,hnlich nach 1 bis 2 Tagen feststellbar und sie erreichen das Maximum nach 3-4 Tagen.

Symptome

1. Phase (= 1. Tag): Ü,belkeit, Erbrechen, abdominelle Schmerzen, Appetitlosigkeit, allgemeines Krankheitsgefü,hl, Blä,sse, Unwohlsein, Diaphorese (Schwitzen).

2. Phase (= 2. Tag): subjektive Besserung, Lebervergrö,sserung, erhö,hte Transaminasewerte (AST, ALT), erhö,hte Bilirubinwerte, Thromboplastinzeit verlä,ngert, Zunahme der Laktatdehydrogenase.

3. Phase (= 3. Tag): Transaminasewerte (AST, ALT) stark erhö,ht, Ikterus, Hypoglykä,mie, Leberkoma.

Folgende Ereignisse wurden nach einer Ü,berdosierung von Paracetamol beobachtet:

• Hepatische Nekrose,
• Akutes Nierenversagen,
• Disseminierte intravasale Gerinnung,
• Seltene Fä,lle von akuter Pankreatitis.

Therapie

Eine wirksame Therapie sollte bereits bei Verdacht auf eine Intoxikation unverzü,glich eingeleitet werden und folgende Massnahmen umfassen:

Magenspü,lung (ist nur innerhalb der ersten 1-2 Std. sinnvoll), dann Verabreichung von Aktivkohle. Orale Gabe von N-Acetylcystein oder Methionin. In Situationen, wo die orale Applikation des Antidots nicht oder nicht gut mö,glich ist (z.B. durch heftiges Erbrechen, Bewusstseinstrü,bung), kann dieses auch intravenö,s verabreicht werden &ndash, wenn mö,glich innerhalb von 8 Std. N-Acetylcystein kann nach 16 Std. noch einen gewissen Schutz bieten.

Paracetamol-Konzentration im Plasma messen (nicht frü,her als 4 Std. nach Einnahme).

Hepatische Tests mü,ssen zu Beginn der Behandlung und alle 24 Std. durchgefü,hrt und wiederholt werden. In den meisten Fä,llen normalisieren sich die hepatischen Transaminasen nach 1 bis 2 Wochen mit vollstä,ndiger Wiederherstellung der Leberfunktion. In sehr schweren Fä,llen kann jedoch eine Lebertransplantation notwendig sein.

Hä,modialyse oder Peritonealdialyse zeigen bezü,glich Elimination von Paracetamol keinen relevanten Nutzen.

Detaillierte Informationen zur Therapie kö,nnen im Schweizerischen Toxikologischen Informationszentrum (STIZ) erfragt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N02BE01

Wirkungsmechanismus

Paracetamol ist ein Analgetikum und Antipyretikum mit zentraler und peripherer Wirkung.

Der Wirkungsmechanismus ist nicht eindeutig geklä,rt.

Fü,r die analgetische Wirkung ist nachgewiesen, dass die Hemmung der Prostaglandin-Synthese zentral stä,rker ist als peripher. Die antipyretische Wirkung beruht auf einer Hemmung des Effektes endogener Pyrogene auf das hypothalamische Temperaturregulationszentrum. Paracetamol verfü,gt ü,ber keine ausgeprä,gte antiphlogistische Wirkung und hat keinen Einfluss auf die Hä,mostase oder die Magenschleimhaut.

Pharmakodynamik

Keine Angaben.

Klinische Wirksamkeit

Keine Angaben.

Pharmakokinetik

Absorption

Sie erfolgt nach oraler Gabe rasch (10-60 ,min. nach Einnahme) und fast vollstä,ndig und ist dosisabhä,ngig.

Die Absorptionsrate korreliert direkt mit der Geschwindigkeit der Magenentleerung. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verzö,gert die Absorption.

Nach der einmaligen Verabreichung einer Dafalgan Direct Schmelztablette (entspricht einer oralen Einzeldosis von 500 ,mg Paracetamol) wurde eine maximale Plasmakonzentration von 7,37 ,µ,g/ml (C_max) in 0,84 ,Std. (t_max) erreicht.

Distribution

Paracetamol wird gleichmä,ssig in die meisten Gewebe verteilt. Bei therapeutischer Dosierung ist die Plasmaproteinbindung gering (5-13%), bei Ü,berdosierung bis 50%. Paracetamol diffundiert schnell. Das Verteilungsvolumen liegt schä,tzungsweise bei 1-2 ,l/kg Kö,rpergewicht bei Erwachsenen und 0,7-1 ,l/kg Kö,rpergewicht bei Kindern.

Metabolismus

Paracetamol wird in der Leber metabolisiert und unterliegt hauptsä,chlich zwei Biotransformationswegen: Glucuronsä,ure-Konjugation (60-80%) und Schwefelsä,ure-Konjugation (20-40%), letztere ist durch grö,ssere Dosen, innerhalb der therapeutischen Breite, schnell gesä,ttigt.

Eine Sä,ttigung der Glucuronidation tritt nur dann auf, wenn hö,here, hepatotoxische Dosen eingenommen werden.

Ein kleiner Teil (weniger als 4%) wird durch Cytochrom P450 zu einem reaktiven Intermediate (N-Acetylbenzoquinonimin) metabolisiert, welches, bei normaler Anwendung, durch reduziertes Glutathion entgiftet und ü,ber den Urin, nach Konjugation mit Cystein und Acetylcystein (Mercaptursä,ure) ausgeschieden wird. Jedoch ist die Menge der toxischen Metaboliten nach massiver Ü,berdosierung erhö,ht.

Elimination

Bei Erwachsenen ist nach 24 Std. ungefä,hr 90% der eingenommenen Menge, hauptsä,chlich als Glucuronid (ca. 60%) und Sulfatkonjugate (ca. 30%) renal ausgeschieden. Weniger als 5% wird unverä,ndert renal ausgeschieden. Die Plasma-Halbwertszeit ist ca. 2,7 Std. und die totale Kö,rperclearance ist ca. 18 Liter/Std. Paracetamol geht nicht in die Galle ü,ber. Es passiert die Plazenta und geht in die Muttermilch ü,ber.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberinsuffizienz

Die Plasmahalbwertszeit ist bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz weitgehend unverä,ndert. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist sie jedoch erheblich verlä,ngert.

In klinischen Studien mit oralem Paracetamol wurde anhand von erhö,hten Paracetamol-Plasma-Konzentrationen und lä,ngerer Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit einer chronischen Lebererkrankung einschliesslich bei Patienten mit durch Alkohol verursachter Leberzirrhose, ein mä,ssig beeinträ,chtigter Metabolismus von Paracetamol gezeigt. Es wurde jedoch keine signifikante Paracetamol-Akkumulation beobachtet. Die erhö,hte Paracetamol-Plasma-Halbwertszeit wurde mit einem verminderten synthetischen Leistungsvermö,gen der Leber in Zusammenhang gebracht. Aus diesem Grund sollte Paracetamol bei Patienten mit einer Lebererkrankung mit Vorsicht eingesetzt und die maximale Tagesdosis auf 2 g reduziert werden (siehe «,Dosierung/Anwendung»,). Paracetamol ist kontraindiziert, wenn eine dekompensierte aktive Lebererkrankung besteht, insbesondere durch Alkoholü,berkonsum verursachte Hepatitis (wegen der CYP2E1 Induktion, die zu einer erhö,hten Bildung von hepatotoxischen Metaboliten des Paracetamols fü,hrt).

Niereninsuffizienz

Im Falle einer schweren Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 10-30 ml/min) ist die Paracetamol-Elimination wenig verlangsamt, die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 2 und 5,3 Stunden. Die Eliminationsgeschwindigkeit der Glucuronide und Sulfokonjugate ist 3-mal langsamer bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz als bei Gesunden. Es ist jedoch bei dieser Population keine Dosisanpassung notwendig, da die Glucuronide und Sulfokonjugate nicht toxisch sind. Allerdings wird empfohlen, den Mindestabstand zwischen den einzelnen Anwendungen gemä,ss der Dosierungsempfehlung zu verlä,ngern, wenn Paracetamol bei Patienten mit einer mä,ssigen bis schweren Niereninsuffizienz (Kreatininclearance &le,50 ml/min) angewendet wird (siehe «,Dosierung/Anwendung»,).

Bei Hä,modialyse-Patienten kann die Halbwertszeit nach Gabe therapeutischer Paracetamol-Dosen um 40-50% vermindert sein.

Ä,ltere Personen

Die Halbwertszeit kann verlä,ngert sein und mit einer Verminderung der Medikamenten-Clearance einhergehen. Bei dieser Personengruppe ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich.

Neugeborene, Sä,uglinge und Kinder

Die pharmakokinetischen Parameter von Paracetamol, welche bei Sä,uglingen und Kindern beobachtet wurden, sind ä,hnlich denen von Erwachsenen, mit Ausnahme der Plasma-Halbwertszeit, welche wenig kü,rzer (ca. 2 Stunden) ist als bei Erwachsenen. Die Plasma-Halbwertszeit bei Neugeborenen ist lä,nger als bei Sä,uglingen (ca. 3,5 Stunden). Neugeborene, Sä,uglinge und Kinder bis zu 10 Jahren scheiden signifikant weniger Glucuronide und mehr Sulfat-Konjugate aus als Erwachsene. Die totale Exkretion von Paracetamol und seiner Metaboliten ist in jedem Alter gleich.

Präklinische Daten

Toxizitä,t

Sehr hohe akute Dosen von Paracetamol sind hepatotoxisch.

Mutagenitä,t-Kanzerogenitä,t

In verschiedenen Untersuchungen wurde ein genotoxisches Potential festgestellt. Dieses ist jedoch zu relativieren, da dosisabhä,ngig. Auf Grund der mutmasslichen Mechanismen, welche diese Effekte auslö,sen, kann aber davon ausgegangen werden, dass bei Dosen unterhalb bestimmter Grenzwerte keine genotoxischen Wirkungen auftreten, wobei aber bei verminderter Glutathionreserve tiefere Schwellenwerte mö,glich sind.

Die Schwellenwerte, ab denen im Tierversuch eine genotoxische Wirkung gezeigt werden konnte, liegen jedoch klar im toxischen Dosisbereich, welcher Leber- und Knochenmarkschä,digungen verursacht. Zudem sind nicht-hepatotoxische Dosen (bis zu 300 mg/kg bei der Ratte und 1000 mg/kg bei der Maus) nicht karzinogen. Es kann deshalb praktisch ausgeschlossen werden, dass therapeutische Dosen eine genotoxische oder karzinogene Wirkung haben.

Reproduktionstoxizitä,t

Es sind keine konventionellen Studien verfü,gbar, in denen die aktuell akzeptierten Standards fü,r die Bewertung der Reproduktions- und Entwicklungstoxizitä,t verwendet werden. Tierexperimentelle Studien mit Paracetamol zeigten jedoch keine Effekte auf die Reproduktion und keine teratogene Wirkung.

Mehrfachgabe hoher (hepatotoxischer) Dosen von Paracetamol fü,hrte zu testikulä,rer Atrophie bei Maus und Ratte. Die wiederholte Gabe sehr hoher Dosen von Paracetamol (&ge,500 mg/kg) an mä,nnliche Ratten resultierte in verminderter Fertilitä,t (Beeinträ,chtigung von Libido und sexueller Leistung sowie Spermienbeweglichkeit).

Sonstige Hinweise

An Kinder, die versehentlich Alkohol eingenommen haben, dü,rfen Paracetamol-haltige Medikamente nicht verabreicht werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Paracetamol kann Stö,rungen der Blutzuckermessungen verursachen, wenn die Glukoseoxidase-Methode verwendet wird. Es kann auch fü,r die scheinbare Erhö,hung der Urikä,mie verantwortlich sein, wenn sie mittels der Phosphowolframat-Reduktionsmethode bestimmt wird.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behä,lter mit «,EXP», bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Dafalgan Direct bei Raumtemperatur (15-25 ,°,C) und vor Feuchtigkeit geschü,tzt aufbewahren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

55138 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

UPSA Switzerland AG, Zug.

Stand der Information

August 2023