LEVOCETIRIZIN Mepha Lactab 5 mg 10 Stk

Levocetirizin (als Levocetirizin-Dihydrochlorid).

Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat (63.50 mg), hochdisperses Silicumdioxid, Magnesiumstearat.

Filmüberzug: Macrogol 400, Titandioxid (E171), Hypromellose (E464).

Eine Filmtablette Levocetirizin-Mepha enthält 5 ,mg Levocetirizin-Dihydrochlorid.

Allergischer Rhinitis, saisonal, perennial und persistierend (Heuschnupfen, Pollinosis).

Allergischer Konjunktivitis.

Chronischer idiopathischer Urtikaria.

Die empfohlene Tagesdosis beträgt 5 mg (1 Filmtablette).

Bei Kindern unter 12 Jahren ist mit Levocetirizin-Mepha, Filmtabletten keine entsprechende Dosisanpassung möglich. Hier wird die Anwendung eines Levocetirizin-präparates empfohlen, welches eine angepasste tiefere Dosierung erlaubt (z.B. Tropfen mit dem Wirkstoff Levocetirizin).

Intermittierende allergische Rhinitis (Symptome, die höchstens vier Tage je Woche oder höchstens vier Wochen im Jahr auftreten) muss entsprechend der Erkrankung und ihrer Vorgeschichte behandelt werden. Die Behandlung kann beendet werden, wenn die Symptome verschwunden sind, und kann bei erneutem Auftreten der Symptome wieder aufgenommen werden. Im Fall einer persistierenden allergischen Rhinitis (Symptome, die häufiger als vier Tage je Woche oder häufiger als vier Wochen im Jahr auftreten) kann dem Patienten eine kontinuierliche Behandlung während des Zeitraums der Allergenbelastung vorgeschlagen werden.

Klinische Erfahrung für die Anwendung von Levocetirizin liegt derzeit für einen sechsmonatigen Behandlungszeitraum vor.

Bei Patienten mit ausschliesslich eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit gleichzeitig eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion ist die Dosis anzupassen (siehe unter «,Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»,).

Die Dosisintervalle sind je nach Nierenfunktion individuell einzustellen (eGFR - estimated Glomerular Filtration Rate, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate). Die Dosisanpassung sollte gemäss der folgenden Tabelle vorgenommen werden.

Bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine individuelle Dosisanpassung erforderlich, wobei die renale Clearance des Patienten und sein Körpergewicht zu berücksichtigen sind. Es liegen keine spezifischen Daten für Kinder mit eingeschränkter Nierenfunktion vor.

Die Filmtablette sollte unzerkaut mit Flüssigkeit eingenommen werden.

Die Einnahme von Levocetirizin-Mepha kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

• überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Levocetirizin, gegenüber Hydroxyzin oder einem anderen Piperazinderivat oder einem der Hilfsstoffe.
• Dialysepflichtige Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, welche eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von unter 15 ml/min aufweisen.

Levocetirizin-Mepha Filmtabletten sind nicht geeignet zur Verabreichung an Kindern unter 12 ,Jahren.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosierung entsprechend angepasst werden (s. Kapitel «,Dosierung/Anwendung»,).

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Levocetirizin-Mepha zusammen mit Alkohol eingenommen wird, da Levocetirizin zu vermehrter Schläfrigkeit führen kann.

Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren zu Harnretention (zum Beispiel Rückenmarkverletzung oder prostatische Hyperplasie), da Levocetirizin das Risiko zu Harnretention erhöhen kann.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Epilepsie und bei Patienten mit Krampfneigung, da Levocetirizin das Anfallsrisiko erhöhen kann.

Die Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Mit Levocetirizin wurden keine Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt, da bereits in zahlreichen Studien mit dem Razemat Cetirizin gezeigt wurde, dass keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Azithromycin, Cimetidin, Diazepam, Erythromycin, Glipizid, Ketoconazol und Pseudoephedrin auftreten. Bei einer Studie mit mehrtägiger Gabe von Theophyllin (400 ,mg täglich) wurde eine geringe Abnahme der Cetirizin-Clearance (16%) beobachtet.

Bei einer Multiple-Dose-Studie mit Ritonavir (600 ,mg zweimal pro Tag) und Cetirizin (10 ,mg pro Tag) war die Cetirizin-Exposition etwa um 40% erhöht, während die Ritonavir-Exposition bei gleichzeitiger Verabreichung von Cetirizin leicht verändert (-11%) war.

Das Ausmass der Absorption von Levocetirizin wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht verringert, obwohl die Absorptionsgeschwindigkeit abnimmt.

Die gleichzeitige Anwendung von Levocetirizin und Alkohol oder anderen ZNS-Depressoren kann die Konzentrationsfähigkeit und die Leistungsfähigkeit beeinträchtigen, obwohl für das Razemat Cetirizin gezeigt wurde, dass die Wirkung von Alkohol nicht verstärkt wird (Blutalkoholwerte von 0,5 ,g/l).

Sehr begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Levocetirizin bei Schwangeren (weniger als 300) geben keinen eindeutigen Hinweis auf Missbildungen oder feto-neonatale Toxizität in Zusammenhang mit Levocetirizin.

Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkte oder indirekte Toxizität mit Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung oder Entwicklung des Föten.

Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.

Levocetirizin darf während der Stillzeit nicht angewendet werden, da davon auszugehen ist, dass es in die Muttermilch übergeht. Mit Levocetirizin assoziierte unerwünschte Wirkungen können bei gestillten Säuglingen beobachtet werden.

Levocetirizin kann zu vermehrter Schläfrigkeit führen. Levocetirizin-Mepha hat daher einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

In klinischen Studien traten bei 14,7% der Patienten der Levocetirizin 5 ,mg-Gruppe unerwünschte Wirkungen auf, verglichen mit 11,3% in der Placebo-Gruppe. 95% dieser unerwünschten Wirkungen waren leicht bis mässig. In klinischen Studien mit Levocetirizin betrug der Anteil der Patienten, die aufgrund von unerwünschten Wirkungen unter 5 ,mg Levocetirizin frühzeitig die Studie abbrachen, 0,7% (4/538) und lag in derselben Grössenordnung wie unter Placebo (0,8%, 3/382).

An den klinischen Studien mit Levocetirizin nahmen 538 ,Patienten teil, die das Arzneimittel in der empfohlenen Tagesdosis von 5 mg einnahmen.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:

Obwohl Somnolenz unter Levocetirizin häufiger als unter Placebo auftrat, war sie in den meisten Fällen nur leicht bis mässig.

Gelegentlich (&ge,1/1000, <,1/100): Bauchschmerzen.

Nach Absetzen von Levocetirizin wurde Pruritus in einer sehr geringen Anzahl der Patienten berichtet.

Seit Markteinführung wurden folgende Nebenwirkungen gemeldet:

Anaphylaktische Reaktion, überempfindlichkeitsreaktion.

Erhöhter Appetit.

Angstzustände, Aggressivität, Agitiertheit, Halluzinationen, Depression, Schlaflosigkeit, Selbstmordgedanken, Alpträume.

Konvulsionen, Sinusthrombose, Parästhesien, Schwindel, Synkopen, Tremor, Störungen des Geschmacksempfindens.

Entzündung, Sehstörungen, verschwommenes Sehen, okulogyrische Krisen.

Angina pectoris, Tachykardie, Palpitationen.

Thrombose der Jugularvene.

Rhinitis verstärkt, Atemnot.

Angioneurotisches ödem, Exanthem, Hypotrichose, Pruritus, Hautausschlag, Fissuren, Urtikaria, Photosensibilisierung/Toxizität, fixes Arzneimittelexanthem.

Medikation unwirksam, Interaktion, trockene Schleimhäute, ödeme.

übelkeit, Erbrechen.

Hepatitis.

Myalgie, Arthralgie.

Harndrang, Harnretention.

Kreuzreaktivität.

Gewichtszunahme, abnormale Leberfunktionstests.

Unter Cetirizin wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet:

Leichte und vorübergehende Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Konzentrationsstörungen, Somnolenz, Kopfschmerzen, Schwindel, Agitation, Mundtrockenheit und Magen-Darm-Störungen (z.B. Obstipation).

In einigen Fällen wurden Hypersensibilitätsreaktionen mit Hautreaktionen und Angioödem beobachtet. Es wurde zudem über einzelne Fälle von Konvulsionen, Photosensibilitätsreaktionen, Leberschädigungen, anaphylaktischem Schock, Kreislaufversagen, Taubheit, Unwohlsein, Pruritus, Vaskulitis, Sehstörungen und Alpträume berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Zu den Symptomen einer überdosierung kann Schläfrigkeit bei Erwachsenen gehören. Bei Kindern können anfänglich Unruhe und Ruhelosigkeit auftreten, gefolgt von Schläfrigkeit.

Für Levocetirizin ist kein spezifisches Antidot bekannt.

Im Falle einer überdosierung wird eine symptomatische oder unterstützende Behandlung empfohlen. Eine Magenspülung und/oder Gabe von Aktivkohle kann sinnvoll sein, sofern die überdosierung noch nicht lange zurückliegt. Levocetirizin ist nur unvollständig dialysierbar.

R06AE09

Levocetirizin ist ein Antihistaminikum mit antiallergischen Eigenschaften. Es ist ein potenter, selektiver, peripherer H₁-Rezeptorantagonist mit geringen Wirkungen auf andere Rezeptoren und somit im Wesentlichen frei von anticholinergen und antiserotoninergen Eigenschaften. Levocetirizin ist das (R)-Enantiomer von Cetirizin.

Bindungsstudien haben ergeben, dass Levocetirizin eine hohe Affinität zu humanen H₁-Rezeptoren hat (Ki = 3,2 ,nmol/l). Die Affinität von Levocetirizin ist damit doppelt so hoch wie die von Cetirizin (Ki = 6,3 ,nmol/l). Levocetirizin dissoziiert von den H₁-Rezeptoren mit einer Halbwertszeit von 115 ±, 38 ,min.

Nach einer einmaligen Verabreichung zeigt Levocetirizin eine Rezeptorbesetzung von 90% nach 4 ,Stunden und 57% nach 24 ,Stunden.

Die pharmakodynamische Aktivität von Levocetirizin wurde in mehreren randomisierten, kontrollierten Studien untersucht:

• In einer Studie wurden die Wirkungen von 5 ,mg Levocetirizin und Placebo auf histamininduzierte Hautquaddeln und Rötungen («,wheal and flare»,) verglichen. Die Behandlungen mit Levocetirizin und Placebo resultierte in einer AUC (0-24 ,h) des von den Hautquaddeln betroffenen Bereichs von 281,9 bzw. 1255,8 ,mm², h (p <,0,001).
• In einer Studie zum Vergleich der Wirkungen von 5 ,mg Levocetirizin und Placebo auf die nasale Hauttemperatur, gemessen durch Gesichtsthermografie nach einer nasalen Histaminbelastung, waren die Temperaturänderungen nach der Verabreichung von Levocetirizin 2 ,h bzw. 24 ,h nach der Einnahme -0,28 ,°,C und -0,32 ,°,C niedriger als der unter Placebo beobachtete Temperaturanstieg.

Der beobachtete Wirkungseintritt von 5 ,mg Levocetirizin bei polleninduzierten Symptomen lag in zwei placebokontrollierten Studien mit einer Allergie-Testkammer bei einer Stunde nach Einnahme des Arzneimittels.

In EKG-Ableitungen wurden keine relevanten Auswirkungen von Levocetirizin auf das QT-Intervall beobachtet.

Zwei pharmakodynamische Studien an insgesamt 42 ,gesunden Probanden verglichen die antihistaminische Aktivität der Enantiomere Levocetirizin und ucb 28'557 sowie des Razemats Cetirizin auf histamininduzierte Hautreaktionen und Reaktionen an der Nase. Ziel der Untersuchungen war es, das antihistaminisch wirksamere Enantiomer zu ermitteln und seine therapeutische Aktivität der des Cetirizins gegenüberzustellen.

Die pharmakodynamischen Studien belegen, dass Levocetirizin das Eutomer des Razemats Cetirizin darstellt bzw. dass die antihistaminische Wirkung dem Enantiomer Levocetirizin zugesprochen werden kann. Levocetirizin zeigte in halber Dosierung die gleiche antihistaminische Aktivität wie Cetirizin. Diese Ergebnisse stellen die Grundlage für das «,Bridging», von Levocetirizin zu den therapeutischen Studien mit Cetirizin dar.

1686 ,Patienten nahmen an den klinischen Studien der Phase II und III teil. 986 von ihnen wurden mit Levocetirizin in Dosierungen von 2,5 ,mg bis 10 ,mg behandelt. Die klinische Wirksamkeit von Levocetirizin in der Behandlung der saisonalen allergischen Rhinitis wurde in einer Dosisfindungsstudie an 350 ,Patienten und in einer «,Bridging»,-Studie an 637 ,Patienten untersucht.

Die Dosisfindungsstudie zeigt ein optimales Nutzen/Risiko - Verhältnis für die Dosierung von 5 ,mg Levocetirizin pro Tag. Die formale «,Bridging»,-Studie zeigt bei tendenziell minimal schlechterer Wirkung eine statistisch signifikante äquivalenz (definiert als 90% Konfidenzintervall innerhalb 80-125% der Cetirizinwirkung) von Levocetirizin 5 ,mg mit Cetirizin 10 ,mg in der Behandlung der saisonalen allergischen Rhinitis.

Da die pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften sowie die therapeutische Wirksamkeit in der wichtigsten Indikationsstellung durch «,Bridging»,-Studien untersucht wurden, wurden für die weiteren Indikationen «,perenniale allergische Rhinitis», und «,chronische Urtikaria», Resultate aus Studien mit Cetirizin hinzugezogen. Unterstützend zeigte Levocetirizin bei perennialer allergischer Rhinitis in einer Dosisfindungsstudie eine tendenzielle Wirksamkeit.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Levocetirizin wurde auch direkt in mehreren doppelblinden, placebokontrollierten, klinischen Studien demonstriert, die mit erwachsenen Patienten mit saisonaler allergischer Rhinitis, perennialer allergischer Rhinitis oder persistierender allergischer Rhinitis durchgeführt wurden. Es wurde gezeigt, dass Levocetirizin Symptome der allergischen Rhinitis signifikant verbessert, in einigen Studien auch die nasale Obstruktion.

In einer therapeutischen Studie bei 551 ,Patienten mit persistierender allergischer Rhinitis (Symptome an 4 ,Tagen pro Woche über mindestens 4 ,Wochen vorhanden) sowie Hausstaubmilben- und Gräserpollen-Sensibilisierung wurde gezeigt, dass Levocetirizin 5 ,mg die Symptome (Niesen, Nasenlaufen, Juckreiz in der Nase und den Augen, verstopfte Nase) über die 6-monatige Studiendauer klinisch und statistisch signifikant besser linderte als Placebo. Eine Tachyphylaxie wurde nicht beobachtet. Während der gesamten Studiendauer verbesserte Levocetirizin 5 ,mg klinisch und statistisch signifikant die Lebensqualität der Patienten.

In einer placebokontrollierten Studie mit 166 ,Patienten mit chronischer idiopathischer Urtikaria wurden 85 ,Patienten mit Placebo und 81 ,Patienten mit 5 ,mg Levocetirizin behandelt. Die Einnahme erfolgte einmal täglich über sechs Wochen. Die Behandlung mit Levocetirizin zeigte im Vergleich zu Placebo eine Abnahme des Schweregrads von Pruritus in der ersten Woche, wie auch über den gesamten Behandlungszeitraum.

Das pharmakokinetische Profil von Levocetirizin ist linear und unabhängig von Einzel- oder Mehrfachgabe, wobei die interindividuelle Variabilität gering ist. Es gibt keine Hinweise auf eine relevante Variabilität aufgrund von Geschlecht, Polymorphie oder Raucherstatus. Das pharmakokinetische Profil von Levocetirizin ([R]-Enantiomer von Cetirizin) ist mit dem von Cetirizin (Razemat) identisch. Im Verlauf der Absorption und Elimination tritt keine chirale Inversion auf.

Levocetirizin wird nach oraler Applikation schnell und umfassend absorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden 0,9 ,Stunden nach Einnahme erreicht. Der Steady-State-Plasmaspiegel wird nach 2 ,Tagen erreicht. Die maximalen Konzentrationen nach einer Einmalgabe von 5 ,mg bzw. nach einer mehrtägigen Gabe von 5 ,mg/Tag betragen 270 ,ng/ml bzw. 308 ,ng/ml. Das Ausmass der Absorption ist dosisunabhängig und wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme wenig verändert.

Zur Verteilung von Levocetirizin im menschlichen Gewebe liegen keine Daten vor. Levocetirizin ist zu 90% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen ist restriktiv und beträgt 0,4 ,l/kg.

Beim Menschen werden weniger als 14% der Levocetirizin-Dosis metabolisiert. Daher ist anzunehmen, dass Unterschiede aufgrund genetischer Polymorphismen oder gleichzeitiger Einnahme von Enzyminhibitoren vernachlässigbar sind. Zu den Metabolisierungsprozessen gehören aromatische Oxidation, N-und O-Dealkylierung und Taurinkonjugation. Die Dealkylierung wird primär über CYP 3A4 vermittelt, während zahlreiche und/oder nicht identifizierte CYP-Isoformen an der aromatischen Oxidation beteiligt sind.

Levocetirizin hat in Konzentrationen, die weit über den nach einer oralen Dosis von 5 ,mg erreichten maximalen Konzentrationen liegen, keine Wirkung auf die Aktivitäten der CYP-Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4. Da Levocetirizin zu einem geringen Teil metabolisiert wird und zu keiner Enzyminhibition führt, sind Wechselwirkungen mit anderen Substanzen unwahrscheinlich.

Die Plasmahalbwertszeit bei Erwachsenen beträgt 7,9 ±, 1,9 ,Stunden. Die mittlere apparente Gesamtkörperclearance beträgt 0,63 ,ml/min/kg. Die renale Ausscheidung beträgt durchschnittlich 85,4% der eingenommenen Dosis. Mit den Fäzes werden nur 12,9% der Dosis ausgeschieden. Die renale Clearance von Levocetirizin liegt bei ca. 30 ,ml/min/1,73 ,m²,. Wird der Wert um die Proteinbindung korrigiert, beträgt er etwa 260 ,ml/min/1,73 ,m²,. Levocetirizin wird somit sowohl mittels glomerulärer Filtration als auch mittels aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden.

Die apparente Körperclearance von Levocetirizin korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Bei Patienten mit mässig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion sollten daher die Dosisintervalle von Levocetirizin entsprechend dem Abschnitt «,Dosierung/Anwendung, Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion», angepasst werden.

Bei Patienten mit anuretischer terminaler Niereninsuffizienz ist die Gesamtkörperclearance verglichen mit Gesunden um etwa 80% verringert. Im Verlauf einer 4-stündigen Standardhämodialyse werden <,10% der Levocetirizinmenge aus dem Plasma entfernt.

Die Wirkung auf histamininduzierte Hautreaktionen erfolgt nicht phasengleich mit den Plasmakonzentrationen.

Die präklinischen Untersuchungen zur Sicherheit, Pharmakologie, chronischen Toxizität, Genotoxizität, Kanzerogenizität und Reproduktionstoxizität lieferten keine Hinweise auf eine besondere Gefährdung bei Menschen.

Bei Hunden, denen über drei Monate Levocetirizin oral verabreicht wurde, konnten keine Veränderungen im QT-Intervall festgestellt werden. Die intravenöse Verabreichung von hohen Dosen Levocetirizin hatte bei Hunden keine Auswirkung auf die Dauer und Verteilung des monophasischen intramyokardialen ventrikulären Aktionspotentials oder auf das QT-Intervall und führte weder zu Arrhythmien noch zu «,torsades de pointes»,.

Nach Therapieende fällt der Plasmaspiegel von Levocetirizin mit einer Halbwertszeit von etwa 8 ,Stunden ab. Allergietests sind somit 3 ,Tage nach Absetzen von Levocetirizin-Mepha wieder möglich.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «,EXP», bezeichneten Datum verwendet werden.

In der Originalverpackung und nicht über 30°,C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

62519 (Swissmedic).

Mepha Pharma AG, Basel.

August 2022.

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